Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота представляет собой не встречающуюся в природе карбоновую кислоту. Впервые он был синтезирован в 1881 году и используется как противоэпилептическое средство. Его нельзя применять беременным и кормящим женщинам.

Что такое вальпроевая кислота?

Вальпроевая кислота - это не встречающаяся в природе карбоновая кислота. Карбоновые кислоты - это органические соединения, которые имеют одну или несколько карбоксильных групп (-COOH). Вальпроевая кислота и ее соли (так называемые вальпроаты) используются в медицине в качестве противоэпилептических препаратов (противосудорожных средств). Химическая формула вальпроевой кислоты - C8H16O2, ее молярная масса 144,21 г · моль - 1.

Вальпроевая кислота была впервые синтезирована в 1881 году. Сначала его использовали как растворитель для нерастворимых в воде веществ. Синтез вальпроевой кислоты происходит через этилцианоацетат исходного материала и два эквивалента 1-бромпропана. При добавлении этоксида натрия эти вещества реагируют через анион енольной формы карбонильного соединения с образованием сложного эфира α, α-дипропилцианоуксусной кислоты. Затем происходит расщепление сложного эфира и декарбоксилирование в основной среде.

Эти процессы производят дипропилацетонитрил, который может быть преобразован в вальпроевую кислоту в результате реакции с водой (гидролиз). Синтез эфира малоновой кислоты является альтернативой синтезу вальпроевой кислоты, описанному выше.

Фармакологический эффект

В терапии эпилепсии используются вальпроаты - соли вальпроевой кислоты, которые в желудке превращаются в вальпроевую кислоту. Применение может происходить как перорально, так и внутривенно.

Вальпроевая кислота всасывается очень быстро, а также связывается с белками плазмы более 90%. Вальпроевая кислота метаболизируется в печени; с мочой в неизмененном виде выводится менее 3% действующего вещества. Период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы составляет 14 часов. Однако следует отметить, что он может уменьшаться в сочетании с другими эпилептиками.

Эффект вальпроевой кислоты обусловлен способностью закрывать ионные каналы в центральной нервной системе. Закрывая ионные каналы, ионы больше не могут попасть в клетки и не могут вызвать там какие-либо потенциалы действия. Этот эффект вальпроевой кислоты влияет на ионные каналы как натрия, так и кальция. Эти два ионных канала несут ответственность за повышение потенциала действия при эпилепсии.

Вальпроевая кислота также усиливает действие нейротрансмиттера ГАМК, ингибируя распад ГАМК и в то же время стимулируя синтез ГАМК. Нейромедиатор ГАМК приводит к усиленному притоку хлорид-ионов в клетку, что приводит к снижению возбудимости клетки.

Кроме того, вальпроевая кислота вмешивается в эпигенетическую систему посредством ацетилирования, что может изменять клетки и активность отдельных генов. Вальпроевая кислота ингибирует фермент гистондеацетилазу и, таким образом, ослабляет плотность упаковки ДНК. Вальпроевая кислота модулирует активность генов через степень ацетилирования гистонов. Этот механизм приводит к порокам развития эмбрионов, поэтому вальпроевую кислоту нельзя применять беременным женщинам.

Кроме того, однако, вальпроевая кислота также делает ее возможным активным ингредиентом в терапии рака, поскольку регуляция экспрессии генов является важным аспектом онкогенеза. Модулируя активность гена, вальпроевая кислота способна либо активировать нормальную активность гена, устраняя блокировки генов, либо вызывать гибель клеток. Этот эффект вальпроевой кислоты в настоящее время изучается.

Медицинское применение и использование

Вальпроевая кислота используется как противоэпилептическое средство. Он показан при генерализованных формах эпилепсии, при эпилепсии большого пробуждения и миоклонической эпилепсии у подростков, при биполярном расстройстве, при психозах шизофренического типа, при зависимости, при рефрактерной к терапии депрессии, для профилактики мигрени и для профилактики кластерных головных болей. , Вальпроевая кислота не одобрена для двух последних областей применения, но эффективна.

Вальпроевая кислота может применяться только у маленьких детей, если нельзя использовать другие противоэпилептические препараты. Недостаточно доказательств пользы долгосрочной фазовой профилактики биполярного расстройства, поэтому нет одобрения для этого показания.

Риски и побочные эффекты

Вальпроевую кислоту нельзя применять беременным женщинам, так как это приводит к деформации эмбриона. Также есть данные о том, что использование вальпроевой кислоты во время беременности приводит к когнитивным нарушениям у детей. Здесь особенно часто встречаются проблемы с вербальными навыками и памятью. Кроме того, у детей часто возникают расстройства от аутистического спектра до настоящего аутизма. Вальпроевая кислота также не должна применяться во время кормления грудью.

Во время терапии вальпроевой кислотой могут возникать различные побочные эффекты. К ним часто относятся зуд и сыпь, головная боль, головокружение, неустойчивые движения и нарушения зрения, потеря аппетита или повышение аппетита, потеря или увеличение веса, сонливость, тремор (тремор), нистагм (неконтролируемое, ритмичное движение органа; обычно глаза), временное Выпадение волос, тяжелое, а иногда и смертельное поражение печени, потеря слуха, парестезия и расстройства чувствительности, двигательные расстройства, похожие на болезнь Паркинсона, а также изменения в составе крови и нарушения свертывания крови.

Концентрация аммония в крови часто повышена. Иногда возникают расстройства поведения, кровотечения, желудочно-кишечные жалобы, плевральный выпот, расстройство желудка, повышенное слюноотделение, повышенная концентрация инсулина в крови, отеки, бред, нарушения менструального цикла, временное поражение головного мозга, кома, воспаление кровеносных сосудов и кожные высыпания.

Звон в ушах, миелодиспластический синдром, недостаточная активность щитовидной железы, хроническая энцефалопатия с нарушениями функции мозга, тяжелые кожные реакции, красная волчанка, нарушение функции костного мозга, нарушения функции почек (синдром Фанкони), повышенная кислотность (метаболический ацидоз) и недержание мочи. , Нарушение обмена красного пигмента крови (порфирия), бесплодие у мужчин, повышение уровня тестостерона в крови (у женщин) и кистозные изменения яичников и воспаление слизистой оболочки рта.

Также возможны лихорадка, отек лица, рта и шеи, лимфоцитоз, дефицит биотина у детей, галлюцинации, опухшие десны и снижение температуры тела.